瑞德西韋的“希望”之旅

從2020年1月31日，醫學期刊《新英格蘭醫學雜志》(NEJM)發表了多篇關于新型冠狀病毒肺炎病例的論文，其中一篇介紹了美國首例確診病例的診療過程，該名患者通過同情用藥使用瑞德西韋，并展現出較好的療效。從瑞德西韋(remdesivir)“一鳴驚人”至今已經過去了近180天。

在新冠肺炎疫情在全球持續蔓延、缺乏特效藥的窘境下，瑞德西韋火速“完成”從在研藥物到在部分國家獲批使用的歷程。從1月31日通過《新英格蘭醫學雜志》(NEJM)進入大眾視野;2月初在中國開啟第一項臨床試驗;4月29日《柳葉刀》正式發表瑞德西韋第一項臨床試驗的數據結果;6月29日，吉利德發布瑞德西韋的商業定價;到7月10日，吉利德公布瑞德西韋的更多數據，擴大臨床研究范圍。這一系列臨床試驗、獲批、生產等以往需要數年的環節，瑞德西韋在短短半年中在部分國家全部完成。

然而，對于制藥公司來說，在重大疫情背景下，在證明藥物的安全性和有效性以外，如何平衡各方利益，以可承受的成本快速生產、大量供應，特別是在中低收入經濟體之間確保藥物公平、可及，同時獲得商業回報，是更為棘手的問題。

從疫情暴發之初，如何排除萬難將療效尚未明確的瑞德西韋運抵武漢進行臨床試驗，到在全球多地獲得批準使用后，如何在全球疫情下保證供應、擴大產能，吉利德科學全球副總裁、中國區總經理羅永慶首次講述了瑞德西韋背后的故事。

漂洋過海

2020年1月19日，一名由武漢返美的35歲男子在華盛頓州確診為新冠肺炎，這名患者通過同情用藥接受了一種叫作瑞德西韋的抗病毒藥物治療后，出現了大幅改善。

瑞德西韋“一鳴驚人”。

這是疫情暴發后，瑞德西韋第一次出現在公眾視野之中。經過一輪又一輪的科普，后來大家都知道了，瑞德西韋是一種核苷酸類似物，一開始是抗病毒巨頭制藥公司吉利德針對丙肝/埃博拉病毒所研發的。后來，在體外和體內動物模型中證明了它對SARS(非典型性肺炎)和MERS(中東呼吸綜合征)等病毒病原體均有活性，研究人員推測它對于此次的新冠肺炎可能有效。

能馬上拿出瑞德西韋并不是巧合，吉利德是一個特殊的例子。“我們1987年成立，前30年只做抗感染一個領域，在收購Kite Pharma前，吉利德上市的產品基本都是抗病毒藥物。”羅永慶說，“這也是為什么在這次疫情暴發的時候，瑞德西韋會作為潛在的治療藥物出現：吉利德從2009年就開始了對瑞德西韋的研發，當時是針對丙型肝炎，之后不斷優化分子結構，2014年以后在體外試驗中證明它對SARS(非典型性肺炎)、MERS(中東呼吸綜合征)等冠狀病毒以及埃博拉病毒有效，證明它是一個廣譜抗病毒藥物。”

2月，瑞德西韋尚未在全球任何國家和地區獲得批準。當時，吉利德全球首席醫療官醫學博士Merdad Parsey表示，“盡管目前尚無瑞德西韋針對新冠肺炎的抗病毒數據，使用瑞德西韋治療埃博拉病毒感染患者的可用臨床數據也有限，但其針對冠狀病毒的可用數據給了我們希望。”

如何快速讓瑞德西韋進入臨床?羅永慶說從今年1月份疫情開始到現在，“我們基本上是‘711’，從研發、注冊、醫學事務、生產、公共關系部門，基本上都沒有休息過。”

中國研究者2月發起了兩項分別針對重度和輕度/中度新冠肺炎患者的研究，吉利德免費提供瑞德西韋作為試驗用藥并全力配合研究的各方面需求。

特殊時期，各國的監管機構也都為瑞德西韋“開綠燈”。當時正是中國疫情焦灼的時期，由中日友好醫院負責的兩項瑞德西韋臨床試驗火速過審并在湖北省啟動;美國食品藥品監督管理局(FDA)也在迅速審評后批準了由美國國家過敏和傳染病研究所(NIAID)主導的臨床試驗，吉利德自己也開展了兩項SIMPLE三期開放標簽、多中心臨床試驗;WHO發起的一個團結研究也有一部分涉及瑞德西韋......據羅永慶介紹，這些大大小小的臨床試驗加起來，總共入組病人近萬例。

吉利德中國在這期間發揮了什么樣的作用呢?羅永慶表示，當時正好是春節期間，吉利德全球總部和中國的各部門同事通力合作，“那個時候并不知道疫情會怎樣發展。大家只有一個信念，瑞德西韋必須以最快的速度運到國內，用到參加臨床試驗的病人身上，通過臨床試驗我們才能評估藥物的有效性和安全性。這個過程中展現了所有參與方共同的愿望，并且大家都盡了最大的努力來共同完成這個愿望。”

關于瑞德西韋在中國的上市時間計劃，羅永慶表示，“我們在得到數據的第一時間就會提交到監管部門，這包括來自吉利德自己的試驗、NIH試驗數據，此前的臨床前、一期、二期臨數據都在陸續上交，滾動式提交是最快的方法。”

同時吉利德也在持續與各國的監管機構進行溝通，“隨著新的數據不斷累計，我們希望瑞德西韋能夠幫助到更多患者。”

乘風破浪

瑞德西韋的臨床試驗結果或許是制藥史上受關注度最高的試驗結果之一，在等待結果的幾個月中，隨時隨處可見全球人民翹首企盼的焦灼。

中國研究者在2020年2月開始了研究，研究計劃入組453例，實際入組237例，納入分析236例(其中1例入組后撤回知情同意書)，2月6日，第一例受試者開始使用瑞德西韋，后因中國疫情快速得到控制，無符合入組標準的新病例納入， 3月29日研究者終止了此項臨床試驗。在2月底，美國國立衛生研究院(NIH)設計了一項III期適應性、隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心全球試驗，1063例重癥患者入組試驗。于此同時，吉利德也啟動了兩項SIMPLE三期開放標簽、多中心臨床試驗，先后納入受試者超過7000名。

4月29日，臨床試驗結果出爐：《柳葉刀》正式發表了瑞德西韋第一項臨床試驗的數據結果，即在中國湖北十家醫院開展的，針對重癥新冠肺炎患者的隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心試驗，與安慰劑組相比，瑞德西韋組在臨床改善時間方面平均縮短2天;有創機械通氣時間平均縮短4天，但以上差異均沒有統計學意義。同日，吉利德和美國國立衛生研究院(NIH)公告稱其臨床試驗顯示瑞德西韋顯示出積極的效果，且已達到其主要終點。

羅永慶介紹：“4月29號的時候NIH研究公布了中期結果，顯示瑞德西韋可以加快恢復32%，也就是說有些病人如果不用瑞德西韋需要15天來恢復，用了瑞德西韋大概11天，中間加快了4天的時間。” 當時，美國國家過敏與傳染病研究所(NIAID)所長福奇博士講了一句話，“針對瑞德西韋的這個研究的意義就像上世紀八十年代用于治療艾滋病病毒的研究藥物AZT，這是第一個被證明可以阻斷艾滋病病毒的藥。雖然不是完美的解決方案，但至少可以阻斷病毒。”

對于不同的臨床試驗，羅永慶說，“在制藥行業的歷史上，很少有藥物能夠在疫情背景下這么快速地研發。我們要堅持科學的嚴謹性，要用數據說話，這是最根本的。所有臨床試驗都是同一個目的，即評估有效性和安全性。我們很難把不同的研究作對比，每一個研究都有自己獨特的科學價值。我們需要等待更多數據，相信在未來會有新的數據來評估瑞德西韋以及各種聯合用藥的療效。”

臨床試驗結果是瑞德西韋“成長”的“分水嶺”。不同的試驗結果，打破了人們對其“特效藥”的幻想，然而，瑞德西韋仍不失為臨床可選的治療藥物之一。

基于NIH的中期研究結果，5月1日，FDA授予瑞德西韋治療重癥新冠肺炎患者的緊急使用許可(EUA)。目前，瑞德西韋已經相繼在日本、美國、英國、歐盟、阿聯酋、印度和加拿大等41個國家和地區獲得不同形式的批準使用。

證明其有一定療效之后，大眾關心的焦點變成了吉利德的產能和供貨能力。當地時間5月5日，在瑞德西韋獲得FDA緊急使用授權后，吉利德發表了擴大其供應的聲明。

此前，吉利德科學董事長兼首席執行官Daniel O’Day也曾在4月份發表的公開信中表示，“我們的團隊自一月起已經開始加速生產。包括在等待分配的成品和處于最后生產階段的制劑在內，我們現有的供應量共有150萬劑。我們預估這些將可用于14萬個10日療程。”

羅永慶進一步解釋了瑞德西韋生產的流程：“瑞德西韋的生產是非常復雜的一個過程，中間要用到大概超過70多種原材料、試劑以及酶。瑞德西韋是小分子藥物，合成是一個序貫的過程，時間需要9到12個月。”

1月份，吉利德已經開始擴大生產。“當時做這樣擴大生產的決定是冒著很大財務風險的。如果藥物無效，所有的投入將付之東流。我們當時優化工藝，20位科學家協力合作，使瑞德西韋的合成時間從9個月降到6個月。到現在，雖然產能還不能完全滿足疫情的需要，但也已經大大縮短了生產周期， 為患者爭取到了寶貴的時間。”羅永慶說。

一方面，吉利德日以繼夜優化生產工藝，擴大產能。另一方面，吉利德還在積極建立全球性的供應鏈聯盟。5月，為了進一步提高生產能力，確保供應，吉利德與印度、巴基斯坦的5家仿制藥制造商簽署了自愿許可，無償授權這5家仿制藥企生產瑞德西韋，以平價供應127個中、低收入國家和一些醫療資源面臨嚴重挑戰的地區，到6月底，授權已增加至9家仿制藥生產商，也就是說，吉利德在這些國家完全放棄了瑞德西韋的專利。

直掛云帆

6月29日，吉利德官宣了瑞德西韋在發達國家的定價，終結了業界數月來的猜想。吉利德將供給發達國家政府的價格設定為每瓶390美元。根據目前的治療模式，預計絕大多數患者將接受5天療程的治療，使用6瓶，相當于每位患者需支付2340美元。在美國，瑞德西韋對政府的價格同樣為每瓶390美元;針對美國私立保險公司的價格將為每瓶520美元，每位患者3120美元。

此前，印度已經流出了瑞德西韋仿制藥的價格：單價分別在5,000-6,000盧比(65-78美元)和3,000-4,000盧比(39-52美元)不等，一名患者可能需要五至六劑，意味總治療費用低至195美元。

多項瑞德西韋的臨床試驗可能是目前抗疫藥物和疫苗研發中最昂貴的投資之一，但其商業回報可能是巨大的。作為參照，同樣由吉利德研發的抗流感藥物達菲的臨床開發總成本估計為3億美元，自1999年上市以來累計銷售額為159億美元，在2014年達到頂峰，超過了10億美元。

4月30日，吉利德公布了2020年第一季度業績，營收55億美元，同比增長5%。研發費用的增長主要源于投入大約5000萬美元用于針對瑞德西韋相關的研究與開發。

Daniel O’Day表示，“我們預計2020年在瑞德西韋的開發和生產上的投資將超過10億美元。”

6月29日，在吉利德公布瑞德西韋商業化定價的同一天，美國衛生與公共服務部(HHS)宣布了一項協議，截至9月，HHS已為美國醫院確保了超過50萬療程的藥物。

7月29日， 歐盟宣布與吉利德簽署合同，從8月初開始，確保大約30000名出現嚴重新冠肺炎癥狀的患者得到瑞德西韋的治療。此外，歐盟也在準備聯合采購更多藥品，預計從10月起將滿足額外需求和供應。吉利德方面表示，從9月開始，瑞德西韋的全球供應將得以緩解，根據目前對于疫情的預測，預計從10月開始，瑞德西韋的供應可以滿足實際治療的需求。

對于如何擴大產能，羅永慶表示，吉利德從1月就開始搭建全球的供應鏈聯盟，開始調配原料，合成瑞德西韋涉及70多種試劑、化學原料、酶等等，“我們需要準備好每個原料的來源，而且不止一個，這是很復雜的系統工程，我們需要萬全之策。至于供貨，首先需要獲批，沒有批準就談不上供應;另外，就是要做好供貨的準備，所有的努力和投入，都是為了盡可能做好更多的準備，一旦證明藥物的有效性和安全性，有需要的患者就可以盡早使用了，患者不能等，現在這種時候，時間就是生命。”